Funcția executivă: clinic, psihometric, terapeutic

Introducere

Funcțiile executive sunt de obicei considerate o interfață între cogniție și comportament, un set de abilități implicate în facilitarea adaptării indivizilor la provocările mediului. Dar funcțiile executive sunt responsabile de mai mult decât atât, întrucât participă la planificarea și desfășurarea unor activități zilnice complexe, pregătind reacția oamenilor la stimuli noi și susținând autocontrolul. De asemenea, funcțiile executive le permit oamenilor să ierarhizeze diferite seturi de stimuli interni și externi și, în consecință, să inhibe impulsurile concurente, în conformitate cu propriile resurse psihologice și fizice.

Funcțiile executive pot fi clasificate în patru categorii distincte: memoria de lucru, inhibiția, schimbarea seturilor și fluența(1). Alți autori consideră că există trei abilități principale care interacționează și care construiesc funcția executivă: flexibilitatea cognitivă, memoria de lucru și controlul inhibitor(2). O perspectivă ierarhică a funcțiilor executive include la primul nivel („domenii de bază”) cele trei abilități menționate anterior, iar la nivelul următor, funcțiile executive mai complexe – și anume, rezolvarea problemelor, planificarea, raționamentul și gândirea abstractă (figura 1)(3).

Aceste procese sunt implicate în integrarea elementelor mai simple în construcții de ordin superior și pot fi afectate în mod diferențiat la indivizi, ducând la diferite grade de afectare funcțională(1). Substratul lor neurologic este reprezentat de cortexul prefrontal, în special de cortexul prefrontal dorsolateral, dar și de cortexul parietal, ganglionii bazali, talamusul și cerebelul, precum și de conexiunile de substanță albă dintre aceste structuri(1,4).

Deși este corect din punct de vedere intuitiv să presupunem că funcțiile executive sunt esențiale pentru a naviga cu succes prin activitățile zilnice și pentru a face față oricăror stimuli noi, atât la populația sănătoasă, cât și la pacienții psihiatrici(5), există o dezbatere continuă cu privire la importanța disfuncțiilor executive măsurate prin instrumente neuropsihologice în situații din viața reală. Validitatea ecologică a măsurătorilor de laborator la persoanele cu disfuncții executive este controversată și ar trebui să se acorde mai multă atenție evaluării acestor deficiențe în mediul social. Această controversă este deosebit de semnificativă atunci când tulburările psihiatrice reprezintă principalul obiectiv al analizei, fiind necesară o mai mare atenție atunci când pacienții sunt testați pentru deficitele funcțiilor executive. Un aspect esențial este reprezentat de succesul limitat al utilizării terapiilor orientate spre funcția executivă pentru mai multe tulburări psihiatrice, în ciuda dovezilor masive privind deficiențele cognitive în acest tip de patologie. Mai mulți autori sugerează că deficitele funcției executive sunt fenotipuri intermediare transdiagnostice sau factori de risc pentru tulburările de dispoziție, comportamentale și psihotice(5,6). Această perspectivă sporește interesul clinicienilor și al cercetătorilor pentru găsirea unor instrumente psihometrice adecvate și pentru monitorizarea acestor disfuncții în fiecare etapă a tulburărilor psihiatrice. Există date consistente cu privire la utilitatea detectării disfuncțiilor executive la persoanele cu un risc ridicat de tulburări psihiatrice – de exemplu, risc ultra-înalt de schizofrenie, ceea ce poate susține posibilitatea unor abordări de remediere sau intervenții profilactice țintite(7).

Funcția executivă și alte deficite neuropsihologice au fost asociate cu deficiențe ale activităților instrumentale ale vieții cotidiene la populația îmbătrânită(8). Conform unei analize care a explorat corelația dintre performanțele în activitățile zilnice și disfuncția executivă la pacienții diagnosticați cu boli mintale severe, chestionarele autoevaluate nu sunt recomandate ca fiind singura metodă de evaluare(8). Utilizarea acelorași instrumente psihometrice, dar la care se răspunde împreună cu un membru al familiei sau cu un terapeut, ar putea fi mai relevantă și ar putea ajuta managerul de caz să găsească obiective terapeutice semnificative și rezonabile(8). De asemenea, administrarea mai multor teste poate oferi informații suplimentare și mai complexe despre efectele negative ale disfuncției executive în situațiile de viață cotidiană(8). Scalele bazate pe observarea directă a comportamentului, scalele de evaluare globală, instrumentele bazate pe informatori, scalele bazate pe performanță și instrumentele de autoevaluare, toate acestea pot fi necesare pentru a obține o imagine cuprinzătoare despre funcționarea zilnică a pacienților(8).

Un alt domeniu de interes pentru cercetare este reprezentat de organizarea funcțiilor executive în „calde”, adică funcții legate de recompensă sau afective, și „reci”, sau funcții pur cognitive(9). Această distincție nu este exclusiv școlară, deoarece are implicații pentru cercetarea neurofuncțională (acestea sunt legate de diferite zone ale cortexului prefrontal) și pentru tratamentul tulburărilor neuropsihice majore(9). De exemplu, depresia majoră este asociată cu disfuncționalități ale funcțiilor executive „reci”, în special cu deficite de control cognitiv, memorie de lucru și tulburări de atenție, cu anomalii ale structurilor fronto-limbice(9). În tulburările de anxietate, deficitele cognitive „calde” sunt centrale (reglarea emoțiilor, percepția amenințării, procesarea recompensă-pedeapsă) pentru patogeneză, cu anomalii structurale în rețeaua prefrontal-amigdală(9).

Obiectivul principal al acestei analize este de a explora deficitele funcțiilor executive, impactul lor asupra vieții de zi cu zi, posibilele endofenotipuri și implicațiile tratamentului pentru fiecare categorie de tulburări psihiatrice (figura 2).

În timp ce investigarea disfuncției executive în mediul clinic poate necesita instrumente și o metodologie generală diferite față de populațiile neclinice, trebuie remarcat faptul că accentul trebuie pus întotdeauna pe consecințele sociale, profesionale și familiale ale acestor disfuncții. Prin urmare, profilul cognitiv nu este suficient pentru monitorizarea pacienților cu tulburări psihiatrice, deoarece ar trebui să fie combinat cu instrumente pentru evaluarea funcționării globale.

Disfuncțiile executive în tulburările psihiatrice

Schizofrenie

Afectarea funcției executive este unul dintre cele mai frecvent depistate deficite în schizofrenie, începând din stadiul prodromal până în fazele reziduale, și este considerată esențială pentru apariția simptomelor negative(4). Conceptualizarea, planificarea, flexibilitatea cognitivă, fluența verbală, capacitatea de a rezolva probleme complexe și memoria de lucru sunt toate afectate la pacienții cu schizofrenie(4). Aceste afecțiuni cognitive sunt în concordanță cu dovezile derivate din neuroimagistica funcțională – și anume, activarea anormală a cortexului prefrontal în timpul sarcinilor de funcționare executivă(4). Alte dimensiuni afectate de schizofrenie sunt luarea deciziilor și autoreglarea comportamentului, sugerând o disfuncție a cortexului prefrontal orbital(4).

Disfuncția executivă în tulburările bipolare

Conform unei metaanalize (n=10 studii), pacienții cu schizofrenie au avut performanțe globale semnificativ mai slabe la toate subtestele din cadrul Behavioral Assessment of the Dysexecutive Syndrome (BADS), comparativ cu persoanele sănătoase(10). Planificarea prospectivă complexă, inhibiția, flexibilitatea cognitivă și rezolvarea de probleme noi au fost domeniile cognitive cele mai afectate la pacienți față de controale, în timp ce dimensiunile efectului pentru estimarea temporală și formarea de strategii au fost moderate(10). Pacienții cu o durată mai lungă a schizofreniei au prezentat cele mai scăzute performanțe cognitive față de martorii sănătoși(10). O altă meta-analiză (n=41 de studii) a arătat o activare redusă în cortexul prefrontal dorsolateral stâng, cortexul cingular anterior rostral/dorsal, talamusul stâng și zonele corticale inferioare/posterioare în timpul sarcinilor de funcții executive de către pacienții adulți cu schizofrenie(11). La pacienți a fost observată o activare crescută în mai multe zone corticale ale liniei mediane, un fenomen care ar putea fi compensatoriu pentru hipoactivarea în alte zone(11). Controalele sănătoase și pacienții cu schizofrenie au activat o rețea neuronală calitativ similară în timpul îndeplinirii sarcinilor executive, care se presupune că este responsabilă pentru controlul cognitiv general(11).

Disfuncțiile memoriei de lucru au fost semnificative la pacienții cu schizofrenie în comparație cu martorii sănătoși, iar aceste diferențe nu au fost explicate de discrepanțele în IQ-ul curent între grupuri(12). Toate cele trei domenii ale memoriei de lucru – și anume memoria fonologică, vizuospațială și memoria executivă centrală – au prezentat deficite mari la pacienții cu schizofrenie față de controale, dar fără diferențe semnificative între subdomenii sau între anumite sarcini de memorie de lucru(12).

Disfuncția executivă a fost asociată în mod semnificativ cu afectarea psihosocială în schizofrenie(4). Conștientizarea consecințelor sociale ale bolii a fost legată în mod semnificativ de funcționarea executivă – și anume, actualizarea, atenția divizată și procesele de inhibiție(13). Prezența unei percepții deficitare în schizofrenie poate fi parțial legată de această disfuncție executivă(13).

Multe fenotipuri cognitive se află sub o puternică influență genetică, iar estimările de heritabilitate au fost comparabile în eșantioanele nepsihiatrice și schizofrenice, sugerând că factorii de mediu nu au un impact semnificativ asupra heritabilității la pacienții psihotici(14). Cea mai mare heritabilitate a fost raportată pentru capacitatea cognitivă generală, capacitatea verbală, capacitatea vizuospațială și atenția/viteza de procesare(14). Căutarea endofenotipurilor neuropsihologice în schizofrenie a identificat memoria de lucru ca posibil candidat, susținută de administrarea sarcinilor de secvențiere litere-număr(15). Această componentă a funcției executive ocupă un loc important în rândul endofenotipurilor neurocognitive, cu deficite mari legate de schizofrenie și stabilitate longitudinală(15). Deficitele de atenție și disfuncțiile memoriei declarative verbale au fost, de asemenea, sugerate în mod independent ca posibile endofenotipuri în schizofrenie, alături de afectarea memoriei de lucru deja menționată(16).

Terapia de remediere cognitivă pentru schizofrenie îmbunătățește funcționarea cognitivă și induce neuroplasticitate, mai multe studii arătând o activare crescută în cortexul prefrontal, cortexul cingular anterior, regiunile parietală și occipitală în timpul sarcinilor de memorie de lucru sau a funcțiilor executive după acest tip de terapie(17). De asemenea, mai multe studii au arătat modificări ale volumului materiei cenușii din hipocampus după terapia de remediere cognitivă(17). Prin urmare, modificările structurale, funcționale și de conectivitate pot fi induse de antrenamentul cognitiv, susținând utilitatea unei astfel de intervenții în schizofrenie.

Farmacoterapia poate avea, de asemenea, un impact favorabil asupra performanțelor executive în schizofrenie, deoarece poate interacționa cu neurotransmisia dopaminergică, care este un factor-cheie în funcționarea cognitivă(18,19). Deși deficitele executive și simptomele negative/dezorganizate sunt în mod tradițional rezistente la antipsihotice, agenții atipici sunt considerați mai benefici pentru îmbunătățirea acestor funcții(20). Cu toate acestea, conform metaanalizelor, antipsihoticele atipice pot îmbunătăți doar ușor unele funcții cognitive, în timp ce niciunul dintre acești agenți nu ar putea îmbunătăți toate domeniile cognitive(21,22). De exemplu, clozapina, olanzapina și quetiapina au avut performanțe mai slabe în ceea ce privește memoria de lucru verbală decât ziprasidona, în timp ce sertindole a avut performanțe mai bune decât clozapina în ceea ce privește funcția executivă(21). Atunci când au fost evaluate abilitățile visuospațiale, pacienții tratați cu clozapină au avut performanțe mai slabe decât cei care au primit olanzapină(21). Quetiapina a fost mai bună decât alte antipsihotice la sarcinile de atenție și viteză de procesare, urmată de ziprasidonă și olanzapină(22).

Neurotransmisia glutamatergică și hipofuncția receptorilor de N-metil-D-aspartat sunt implicate în patogeneza simptomelor cognitive în schizofrenie(23). Modulatorii acestui sistem pot fi eficienți în diminuarea severității simptomelor cognitive și reziduale – de exemplu, D-cicloserina sau memantina(23).

La pacienții cu schizofrenie și tulburări comorbide de consum de substanțe, necesitatea de a evalua profilul funcțiilor executive este și mai importantă în context terapeutic(24). Deși nu a fost găsit niciun studiu care să exploreze modificarea funcției executive în timpul tratamentului la această populație cu diagnostic dual, ambele afecțiuni sunt asociate cu tulburări cognitive și necesită monitorizarea acestei dimensiuni pe toată durata terapiei.

Tulburarea depresivă majoră și depresia vasculară

Au fost raportate deficite semnificative în funcționarea executivă la pacienții diagnosticați cu tulburări depresive în raport cu martorii(25). De asemenea, s-a constatat că deficitele semnificative moderate ale funcției executive și ale atenției, precum și deficitele nesemnificative, mici până la moderate, ale memoriei persistă la pacienții cu simptome depresive remise(25). Aceste date arată că afectarea cognitivă apare independent de simptomele specifice ale depresiei și ar trebui să fie determinată atât în cadrul, cât și în afara episoadelor de dispoziție. Cele mai multe tipuri de deficite executive raportate la pacienții diagnosticați cu depresie majoră sunt dificultățile de planificare, inițiere și finalizare a activităților orientate spre obiective(26). Pacienții internați cu tulburare depresivă majoră remisivă aflați sub tratament au obținut scoruri semnificativ mai mici la testul Stroop decât martorii, iar fluența verbală (evaluată prin testul de fluență verbală) a fost afectată în special la pacienții vârstnici față de martori(27). Rezolvarea simptomelor cognitive în depresia majoră poate întârzia în urma recuperării simptomelor dispoziției la mulți pacienți(28).

Deficiența cognitivă asociată cu simptomele dispoziției în depresia tardivă duce la grade variabile de perturbare a funcționării zilnice, deoarece poate fi primul pas spre demență sau doar o componentă a tulburării dispoziției(29). Aproximativ 30-40% dintre adulții în vârstă fără demență care au fost diagnosticați cu depresie majoră prezintă semne de disfuncție executivă la examinarea cognitivă(30). La pacienții vârstnici cu tulburare depresivă majoră au fost raportate anomalii structurale și funcționale la nivelul lobilor frontali și al conexiunilor acestora cu sistemele limbic și striatal(29). Disfuncția executivă poate fi, de asemenea, asociată cu rezultate slabe ale tratamentului antidepresiv la populația vârstnică(29). Pacienții cu depresie la sfârșitul vieții au avut timpi de reacție absoluți mai mari la testul Stroop de cuvinte în culori, confirmând modificările funcției executive față de voluntarii sănătoși potriviți ca vârstă(31).

Diferențierea dintre o pseudodemență și o tulburare neurocognitivă reală are implicații profunde pentru planul terapeutic(32). Un studiu axat pe deficitele cognitive (N1=87 de pacienți cu depresie la sfârșitul vieții și N2=100 de indivizi din grupul de control) a arătat diferențe în ceea ce privește nivelurile de eficiență ale tuturor domeniilor funcției executive între cele două grupuri(33). Pacienții au prezentat cea mai lentă viteză psihomotorie și cele mai scăzute performanțe la testele de evaluare a flexibilității cognitive, a fluenței semantice și a inhibiției(33). A fost observată o corelație semnificativă între rezultatele mai mari la scorurile de pe Scala de depresie geriatrică – formă scurtă (GDS-SF) și cele mai slabe performanțe la sarcina go/no-go(33). Într-un alt studiu (N=40 de adulți cu tulburare depresivă majoră versus 40 de subiecți sănătoși de comparație; 20 de subiecți aveau peste 61 de ani), s-a observat o interacțiune semnificativă între vârstă și starea depresivă pentru sarcinile de atenție selectivă sau susținută(30). Adulții depresivi mai în vârstă au demonstrat o viteză psihomotorie lentă și performanțe slabe la sarcinile care necesită schimbarea setului, rezolvarea de probleme și inițierea de răspunsuri noi(30). În depresia geriatrică, disfuncția executivă (inițiere și perseverență anormală) a fost asociată cu recidiva și recurența, precum și cu simptome depresive reziduale(34).

Modelul depresie-disfuncție executivă prezice că afectarea cognitivă este asociată cu un răspuns slab la medicația antidepresivă, dar datele care susțin această ipoteză nu sunt foarte consistente(35). Eficacitatea tratamentului antidepresiv asupra performanțelor cognitive a fost evaluată într-o metaanaliză (n=17 articole, N=1269 de pacienți diagnosticați cu depresie), iar cinci teste cognitive au oferit o bună discriminare între pacienții responsivi și cei care nu au răspuns(35). Doar un singur test din cele cinci a fost creat pentru măsurarea funcției executive, prin urmare este dificil de extras o concluzie definitivă cu privire la impactul antidepresivelor asupra acestei componente(35).

La pacienții care au supraviețuit unui accident vascular cerebral ischemic acut (N=257) și care au fost urmăriți până la 12 ani, depresia a fost diagnosticată în 38,5 % din cazuri(36). Pacienții care prezentau atât depresie, cât și disfuncție executivă au avut o durată mediană de supraviețuire mai scurtă decât pacienții care nu prezentau nici depresie, nici disfuncție executivă (6,6 versus 10,3 ani)(36). Disfuncția executivă în sine a fost puternic asociată cu o supraviețuire slabă după un accident vascular cerebral, atunci când toți pacienții cu această disfuncție au fost comparați cu indivizii fără ea (6,4 versus 10,6 ani)(36). În analiza de regresie, depresia post-AVC cu disfuncție executivă și vârsta avansată au rămas ca predictori independenți ai supraviețuirii slabe pe termen lung(36). Timpul mediu până la primul accident vascular cerebral recurent a fost mai scurt pentru grupul de pacienți depresivi (8,15 față de 9,63 ani) și chiar mai scurt pentru pacienții cu sindromul depresie-disfuncție executivă (7,15 față de 9,75 ani) în comparație cu celelalte grupuri(37). De asemenea, riscul cumulativ de accident vascular cerebral ischemic recurent în perioada de urmărire de 12 ani a fost mai mare pentru grupul de pacienți cu depresie și pentru pacienții cu depresie și disfuncție executivă, în comparație cu celelalte grupuri(37).

Disfuncția executivă în tulburările depresive

Într-un alt studiu transversal, 158 de pacienți au fost examinați la trei luni de la un accident vascular cerebral ischemic, iar cei care prezentau sindromul depresie-disfuncționalitate executivă (N=21) aveau semnificativ mai multe infarcte cerebrale care afectau structurile circuitului frontal-subcortical decât cei fără depresie sau cu depresie, dar fără disfuncții executive(38). Pacienții cu disfuncții executive au prezentat simptome depresive mai severe și o funcționare psihosocială mai proastă, iar capacitățile lor de adaptare au fost mai puțin eficiente în activitățile complexe ale vieții cotidiene(38).

Dovezile care susțin funcția neurocognitivă ca endofenotip pentru tulburările de dispoziție se adună, deoarece deficite în această direcție au fost observate atât la pacienți, cât și la rudele lor neafectate(39). O memorie verbală cu întârziere lungă și o performanță redusă a performanțelor extradimensionale de deplasare a seturilor, atât inițial, cât și după doi ani, au fost observate la 91 de adulți tineri neafectați cu risc familial ridicat de tulburări de dispoziție față de 93 de controale sănătoase(39). Indivizii care au fost inițial la risc și care s-au transformat în depresie majoră (N=20) au prezentat abilități reduse de deplasare extradimensională a set-shifting în ambele momente ale evaluării față de martorii sănătoși(39). Prin urmare, memoria verbală și flexibilitatea cognitivă diminuate sunt considerate markeri de trăsătură familială pentru vulnerabilitatea la tulburările de dispoziție la persoanele cu antecedente familiale apropiate de astfel de tulburări de dispoziție(39).

Mai multe studii sugerează că atât intervențiile farmacologice, cât și intervențiile psihosociale pot fi eficiente în diminuarea magnitudinii disfuncției executive asociate cu depresia majoră(26). Cu toate acestea, există date care susțin persistența simptomelor cognitive ca elemente reziduale chiar și după remisiunea altor simptome ale dispoziției la pacienții cu depresie majoră(28).

Terapia de rezolvare a problemelor poate fi o intervenție adecvată pentru pacienții vârstnici diagnosticați cu sindromul depresie-disfuncție executivă, deoarece s-a dovedit eficientă în depresia geriatrică și în alte tulburări psihiatrice însoțite de obicei de disfuncții executive severe(40). Dificultățile de reglare a afectului, inițierea activităților și anomaliile de perseverență pot fi vizate de terapia de rezolvare a problemelor la această populație(40). Terapiile axate pe planificare și organizare se pot dovedi a fi strategii de augmentare utile pentru cei care nu răspund la antidepresive cu depresie la sfârșitul vieții(41). Antidepresivele noi, cum ar fi vortioxetina, pot ajuta pacienții în obținerea remisiunii cognitive, care este considerată de unii autori obiectivul nou pentru tratamentul tulburării depresive majore(42). O altă posibilă opțiune farmacologică pentru atingerea acestui obiectiv este dimesilatul de lisdexamfetamină, în timp ce eritropoietina este susținută de unele date preliminare(42). Minociclina, S-adenozil metionina, acetil-L-carnitina, acizii grași omega-3, modafinilul sau galantamina pot fi repropuse ca stimulatori cognitivi pentru această patologie, dar studiile clinice care să susțină recomandarea lor sunt încă neconcludente(42).

Tulburări bipolare

Funcționarea neurocognitivă la pacienții cu tulburare bipolară este asociată cu performanțele generale executive și specifice domeniului cognitiv în toate stările de dispoziție(43). Deși funcționarea neurocognitivă a fost corelată în mod semnificativ cu rezultatele funcționale la această populație, nu există un consens cu privire la care domeniu cognitiv specific este cel mai relevant pentru comportamentul adaptativ general(43). Puterea corelației dintre capacitatea neurocognitivă globală și funcția generală a fost de 0,27, conform unei investigații meta-analitice la pacienții bipolari (n=22 de studii, N=1344 de participanți, 11 domenii cognitive)(44).

Pacienții diagnosticați cu tulburare bipolară au prezentat deficite în formarea strategiilor și în planificare în comparație cu pacienții cu tulburare de personalitate borderline și cu martorii sănătoși(45). Au fost raportate deficite cognitive la pacienții bipolari chiar și în fazele eutimice, ceea ce poate contribui la rezultate psihosociale slabe(46). O disfuncție neuropsihologică mai mare în tulburarea bipolară este asociată cu o evoluție anterioară mai proastă a bolii, în special cu numărul de episoade maniacale, spitalizări și durata bolii(46). Performanța memoriei declarative verbale a fost corelată negativ cu numărul de episoade maniacale(46). La rudele de gradul întâi neafectate ale pacienților bipolari au fost raportate deficiențe în mai multe dimensiuni ale funcției executive și ale memoriei declarative verbale(46).

Pacienții cu tulburare bipolară au prezentat o hipoactivare semnificativă sau o incapacitate de activare a striatumului stâng, a zonei motorii suplimentare, a girusului precentral și a cerebelului, în comparație cu controalele sănătoase(47). Hiperactivarea în girusul drept stâng și în girusul temporal mijlociu drept în timpul îndeplinirii sarcinilor funcției executive a fost, de asemenea, raportată la pacienții cu această tulburare față de controalele sănătoase(47). Aceste modele anormale de activare în sistemul cortico-striatale în timpul îndeplinirii sarcinilor de funcții executive la pacienții bipolari și, în special, eșecul de a activa striatum-ul, pot fi markeri importanți pentru detectarea tulburărilor funcționale la această populație(47).

O meta-analiză (n=36 de studii) dedicată explorării disfuncției executive la pacienții adulți cu tulburare bipolară euthimică de tip I sau II a raportat șase domenii de interes: set-shifting, inhibiție, planificare, fluență verbală, memorie de lucru și atenție(48). Tulburarea bipolară de tip I a fost asociată cu performanțe mai scăzute față de grupul de control în toate domeniile cognitive menționate mai sus, în timp ce tipul 2 a prezentat deficiențe în fluența verbală, memoria de lucru, set-shifting și atenție(48). Atunci când au fost comparați pacienții cu tulburare bipolară de tip I și de tip II, rezultatele au fost mixte, dar este posibil ca pacienții de tip II să prezinte o afectare similară, sau chiar mai mare, a funcțiilor executive(48).

Endofenotipurile neurocognitive au fost cercetate în tulburarea bipolară, dar rezultatele nu au fost decisive până acum. Într-un studiu prospectiv, indivizii cu tulburare bipolară și rudele lor neafectate au prezentat deficite neuropsihologice în comparație cu grupul de control normal în sarcini de abilități visuospațiale/constructive, funcție executivă, învățare și memorie vizuală și viteză motorie(49). După ajustarea pentru simptomele dispoziției, au fost prezente diferențe semnificative pentru domeniile vizuospațial/constructiv, funcția executivă și viteza motorie(49). De asemenea, au fost raportate diferențe în ceea ce privește deficitul emisferei drepte față de cel al emisferei stângi în timpul sarcinilor neurocognitive la pacienții cu tulburare bipolară(49). Conform metaanalizelor, inhibiția răspunsului, set-shifting-ul, funcția executivă, memoria verbală și deficitele de atenție susținută au fost caracteristici comune atât pentru pacienții cu tulburare bipolară euthimică (mărimi ale efectului medii spre mari), cât și pentru rudele lor de gradul întâi (mărimi ale efectului mici spre medii), în timp ce viteza de procesare, memoria vizuală și fluența verbală au fost observate doar la pacienți(50). De asemenea, vârsta mai timpurie de debut a fost asociată cu afectarea memoriei verbale și cu încetinirea psihomotorie(50). Prin urmare, deficitul de inhibiție a răspunsului, care poate reflecta disfuncția prefrontală ventrală, pare a fi endofenotipul cel mai semnificativ al tulburării bipolare, pe baza rezultatelor cercetării meta-analitice.

Un aspect important al funcționării cognitive la pacienții bipolari este reprezentat de efectul stabilizatorilor de dispoziție. Conform unei metaanalize (n=12 studii, N1=subiecți tratați cu litiu și N2=simil sau aceiași subiecți, fără litiu), tratamentul cu litiu a fost asociat cu o afectare mică, dar semnificativă, a învățării și memoriei verbale imediate și a creativității, în timp ce memoria verbală întârziată, memoria vizuală, atenția, funcția executivă, viteza de procesare și performanța psihomotorie nu au fost afectate semnificativ(51). Într-un studiu clinic, profilul cognitiv al pacienților cu tulburare bipolară, euthimici timp de cel puțin două luni, care au urmat o monoterapie cu noi antipsihotice (N=16), carbonat de litiu (N=25) sau acid valproic (N=26), a fost comparat cu cel al unor controale sănătoase (N=42)(52). Toate cele trei grupuri de pacienți au avut performanțe mai slabe decât martorii la sarcinile de memorie de lucru și memorie verbală, iar pacienții tratați cu litiu au avut performanțe mai bune decât pacienții tratați cu antipsihotice, chiar și după corecția pentru vârstă și caracteristici clinice(52). Au fost raportate corelații negative între nivelurile serice de valproat și memoria întârziată pe termen scurt la pacienții cu tulburare bipolară(53). De asemenea, performanța memoriei de lucru a fost corelată negativ cu nivelurile serice de valproat(53). Pe de altă parte, s-a sugerat o asociere pozitivă între nivelul seric al litiului și memoria de lucru la această populație(53).

Tulburări neurocognitive

Disfuncția executivă este frecvent raportată în boala Alzheimer (AD) și în alte demențe, dar relația sa cu manifestările clinice este dificil de evaluat la acești pacienți(54). În cazul DA, unele deficite executive pot fi detectate în primele stadii ale bolii(55). Pe baza unei analize factoriale, aceste deficite sunt legate de două domenii ale funcționării executive: abilitățile inhibitorii și capacitatea de a coordona simultan stocarea și procesarea informațiilor(55). Utilizarea protocoalelor standard și a instrumentelor validate pentru a evalua disfuncția executivă în DA este foarte importantă, iar sarcina Stroop poate permite o mai bună diferențiere între îmbătrânirea sănătoasă și cea patologică(56).

Într-o analiză retrospectivă, 64% dintre pacienții diagnosticați cu DA au fost clasificați ca având disfuncție executivă, iar acest grup de deficite s-a corelat cu severitatea demenței, scoruri mai slabe la testele de cogniție generală, performanțe mai scăzute la activitățile de viață zilnică și simptome mai frecvente de psihoză(54). Mai puțin de 30 % din variația performanței funcției executive a fost explicată prin măsurile cognitive standard(54). Într-un studiu prospectiv, transversal, administrarea bateriei Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) la pacienții cu AD cu debut tardiv versus controale sănătoase (N=50 și, respectiv, 25) a arătat că funcțiile frontal-executive sunt afectate la pacienții cu AD ușoară(57). Tulburările executive nu au fost asociate cu un declin al memoriei episodice și de lucru, sau cu viteza psihomotorie la pacienții cu AD ușoară(57).

O proporție semnificativă a tranziției de la tulburări cognitive ușoare (MCI) la demență în AD poate fi explicată prin grupuri de deficite ale funcțiilor executive(58). Într-un studiu prospectiv (N=145 de pacienți cu MCI sau fără deficiențe cognitive), clasificarea clasică a MCI bazată pe memorie nu a reușit să prezică această conversie, în timp ce disfuncțiile executive au reușit(58). Comutarea, generarea categoriilor și planificarea au fost funcțiile executive care au făcut cea mai mare diferență între cei care au convertit MCI în demență și cei care nu au convertit(58).

Au fost raportate diferențe între AD moderat-severă și demența vasculară în domeniul funcțiilor executive, primul grup fiind mai afectat, deși aceste date necesită replicare(59). AD și demența vasculară au prezentat diferențe semnificative în ceea ce privește funcția de limbaj și memoria non-verbală (mai afectate în mod selectiv în cazul AD)(60). De asemenea, pacienții cu demență vasculară au prezentat performanțe mai bune la testul Trail Making Test (partea B) și la Verbal Picture Description(60). Pacienții cu DA pot prezenta mai multe probleme de autocontrol executiv decât pacienții cu demență vasculară subcorticală, dar cei cu demență vasculară pot avea mai multe probleme de recuperare (memorie executivă), ceea ce sugerează un profil distinct de afectare a abilităților executive(61). Alte studii nu au constatat astfel de diferențe între pacienții cu demență Alzheimer și cei cu demență vasculară, deși ambele populații au prezentat deficiențe considerabile ale funcțiilor executive și ale memoriei de lucru(62).

Demența frontotemporală și demența cu corpuri Lewy au prezentat un model similar pentru șase măsuri ale funcției executive, în ceea ce privește severitatea medie a afectării clinice în comparație cu controalele normale și frecvența afectării(63). Testul Stroop a produs rezultate care ar putea, potențial, să diferențieze între grupurile de pacienți(63).

La pacienții cu boala Parkinson (PD), pot fi detectate deficiențe cognitive – adică disfuncție executivă, deficite visuospațiale și performanțe scăzute în timpul sarcinilor de memorie pe termen scurt(64). Aproximativ 50 % dintre persoanele cu PD au deficiențe cognitive ușoare, iar 25-30 % îndeplinesc criteriile pentru demență(64). Disfuncția executivă afectează 30% din totalul pacienților cu PD, iar aceste deficite pot avea o valoare prognostică pentru apariția demenței(65). Cele mai relevante disfuncții executive în PD sunt afectarea coordonării în cazul operațiilor cognitive complexe și noi, deficitele de memorie de lucru, planificare, inhibiție, atenție și scăderea vitezei de procesare(65).

Afectarea funcțională în AD poate fi prezisă de scorurile de disfuncție executivă și apatie, care au reprezentat 44% din variația în activitățile instrumentale ale vieții zilnice(66). Disfuncția cognitivă executivă a explicat singură 17% din această varianță în funcționarea zilnică, iar atunci când a fost combinată cu afectarea frontală-comportamentală, ambele au explicat 28% din aceeași varianță(66).

Au fost sugerate endofenotipuri neurocognitive în DA, dar calitatea dovezilor care să le susțină este insuficientă. Afectarea memoriei episodice este considerată cel mai timpuriu simptom clinic în DA și reprezintă nucleul tulburării cognitive ușoare (MCI), faza prodromală a DA(67). Deteriorarea memoriei și recunoașterii, în absența comorbidităților care ar putea explica deficitele cognitive, este responsabilă de un risc de 8,5 ori mai mare de conversie în demență (în principal, în DA) față de o posibilă MCI non-amnezie(67).

Antrenamentul cognitiv la pacienții cu demență ușoară până la moderată a fost evaluat într-o revizuire sistematică (n=33 de studii), iar rezultatele au susținut un efect pozitiv mic până la moderat asupra cogniției globale și a fluenței semantice verbale la sfârșitul tratamentului, dar nivelul de evidență este scăzut(68). Antrenamentul cognitiv la pacienții diagnosticați cu demență și tulburări cognitive ușoare în boala Parkinson (n=7 studii, N=225 de participanți) nu a îmbunătățit semnificativ din punct de vedere statistic cogniția globală după 4-8 săptămâni(69). Nu a existat nicio dovadă a unei diferențe la finalul tratamentului între antrenamentul cognitiv și intervențiile de control în ceea ce privește funcția executivă sau procesarea vizuală, dar intervenția activă a îmbunătățit atenția și memoria verbală, deși numai în anumite subgrupuri(69).

Tulburări de alimentație

Disfuncțiile executive pot explica persistența simptomelor tulburărilor de alimentație la pacienții cu aceste diagnostice(70). Pacienții cu tulburări de alimentație (N=40 de femei, diagnosticate cu anorexie nervoasă [AN] și bulimie nervoasă [BN]) au prezentat deficite în anumite aspecte ale funcțiilor executive (planificare și flexibilitate cognitivă) și ale memoriei (verbală și vizual-spațială) în comparație cu persoanele sănătoase din grupul de control(71). S-au constatat mai multe dificultăți la pacienți față de persoanele de control în ceea ce privește deplasarea și menținerea atenției, dar nu și în ceea ce privește strategiile de căutare(71). De asemenea, durata acestor tulburări afectează unele aspecte ale funcționării cognitive, ceea ce sugerează necesitatea monitorizării longitudinale a funcțiilor executive la această populație.

Un studiu mai amplu, care a implicat 542 de participanți diagnosticați cu AN, BN, AN recuperată și controale sănătoase, a concluzionat că scorurile la testul Wisconsin Card Sorting Test (WCST) reflectă performanțe mai slabe în ceea ce privește rezolvarea problemelor și flexibilitatea cognitivă la pacienții cu tulburări de alimentație(72). Pacienții cu AN recuperați au avut rezultate mai bune decât participanții bolnavi în prezent, sugerând o corelație între starea de sănătate și scorurile la test(72).

Într-un studiu longitudinal, cazurile de AN cu debut la adolescenți (N=40-47) au fost comparate cu grupul de comparație potrivit din punct de vedere al vârstei, sexului și școlii (N=47-51), folosind Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R), WCST și testul de reamintire a cuvintelor Luria(73). La zece ani de la debutul AN, nu au existat deficite neuropsihologice majore în grupul de pacienți(73). Grupul AN a avut rezultate slabe la subtestul de asamblare a obiectelor din WAIS-R, care sugerează o coerență centrală slabă și o tendință de a se concentra asupra detaliilor în detrimentul informațiilor configuraționale(73). Ar putea exista o corelație între obsesia pentru detalii și stilul cognitiv general raportat la acești pacienți, ceea ce poate fi important pentru inițierea anumitor programe/intervenții de tratament(73).

Explorarea posibilelor endofenotipuri cognitive în AN a fost realizată la pacienți și la surorile lor sănătoase, pe baza rezultatelor unor sarcini de set-shifting și de coerență centrală(74). Atât pacienții, cât și frații lor au prezentat performanțe mai slabe la majoritatea sarcinilor care investighează funcționarea cognitivă, evaluate prin WCST, Trail Making Test, Rey-Osterrieth Complex Figure Test, Overlapping Figure Test, Object Assembly și Block Design (N=153 de pacienți cu AN pe viață, 28 de surori neafectate și 120 de controale sănătoase)(74). La pacienții cu tulburări de alimentație (AN și BN), s-a constatat o rată mai mare de set-shifting slabă decât în grupurile de control (femei recuperate de AN, surori neafectate ale probandelor și persoane sănătoase)(75). Subtipurile de tulburări de alimentație de tip „binge/purging” au fost asociate cu rate mai mari de anomalii ale set-shifting-ului(75). Mai multe deficite de set-shifting au fost, de asemenea, prezente la pacienții recuperați de AN și la surorile neafectate ale pacienților cu AN/BN(75). O durată mai lungă a bolii și ritualuri mai severe ale tulburărilor de alimentație au fost asociate cu o schimbare slabă a set-shifting-ului, în timp ce indicele de masă corporală nu a fost corelat cu performanțele cognitive(75). Prin urmare, o schimbare slabă a set-shifting-ului pare a fi o trăsătură familială, implicată în menținerea bolii, și nu este legată de malnutriție(75). Un alt studiu susține disocierea dintre performanța cognitivă și măsurile de psihopatologie la surorile sănătoase ale probelor de tulburări alimentare, în comparație cu pacienții și grupurile de control sănătoase neafiliate(76). Rezultatele sugerează că anomaliile în funcționarea neurocognitivă la acești pacienți nu sunt consecințe necesare ale disfuncțiilor legate de tulburările de alimentație, ci mai degrabă se întâlnesc în familii, indiferent de tulburările de alimentație diagnosticate la aceste persoane(76). Prin urmare, se susține un model de continuum neurocognitiv al tulburărilor de alimentație, în care AN reprezintă cea mai severă formă a bolii(76).

Performanțe deficitare la testul Iowa Gambling Test și la WCST au fost constatate atât la probandiștii AN, cât și la rudele acestora, dar planificarea (evaluată prin testul Turnul din Hanoi) a fost păstrată în aceste grupuri(77). Un indice de heritabilitate a fost considerat semnificativ pentru testul Iowa Gambling Test, dar nu și pentru WCST(77). Analiza de concordanță susține puternic aceste disfuncții executive agregate în familiile AN, prin urmare, ele pot reprezenta markeri biologici pentru această tulburare de alimentație(77).

Indivizii cu simptome subclinice de tulburări de alimentație (N=188 de studenți universitari) au prezentat asocieri pozitive semnificative între problemele de control emoțional, de schimbare a setului, de inhibiție și de autocontrol și comportamentele alimentare anormale(70). Disfuncția executivă s-a corelat cu modelele neclinice de tulburări alimentare, iar lipsa controlului emoțional pare să fie predictivă pentru apariția tulburărilor de alimentație(70).

Concluzii

Pe baza dovezilor analizate, pacienții cu schizofrenie au dificultăți în mai multe domenii ale funcționării executive – adică conceptualizare, planificare, flexibilitate cognitivă, fluență verbală, rezolvarea problemelor, memorie de lucru, luarea deciziilor și autocontrol(4,10,11). Aceste disfuncții au fost asociate cu deficiențe psihosociale(13). Deficitele memoriei de lucru, atenționale și ale memoriei declarative verbale au fost explorate ca potențiale endofenotipuri neurocognitive în schizofrenie(14,15). Terapia de remediere cognitivă și farmacoterapia pot îmbunătăți funcția cognitivă la această populație(17).

La pacienții cu tulburări depresive, principalele domenii ale disfuncției executive sunt planificarea, atenția, inițierea/finalizarea activităților orientate spre obiective, fluența verbală, flexibilitatea cognitivă, schimbarea seturilor și rezolvarea de probleme (pentru depresia geriatrică), în timp ce la supraviețuitorii de accident vascular cerebral a fost descris un model depresie-diexecutiv(25-35). A fost descrisă perturbarea funcționării zilnice din cauza acestor deficiențe executive, în special în cazul depresiei la sfârșitul vieții(29,31). De asemenea, disfuncția executivă poate scădea rata de supraviețuire în depresia post AVC(36). Memoria verbală redusă și flexibilitatea cognitivă au fost sugerate ca posibile endofenotipuri în depresie(39). Disfuncția executivă se prezintă ca un factor de prognostic slab pentru tratamentul antidepresiv la populația vârstnică, dar terapia de rezolvare a problemelor poate fi eficientă pentru această populație(26,28,40-42). În tulburările bipolare au fost descrise dificultăți de planificare, de schimbare a seturilor, de inhibiție, de fluență verbală, de atenție și de memorie de lucru și a fost documentată o corelație puternică cu deficiențele de funcționare zilnică(43-48). Deficitul de inhibiție a răspunsului este principalul endofenotip neurocognitiv în tulburarea bipolară(49). Stabilizatoarele de dispoziție pot avea un impact negativ asupra funcției executive la pacienții cu tulburare bipolară(51-53).

Tulburările neurocognitive prezintă disfuncții executive care necesită măsurători specifice, distincte de scalele cognitive administrate de obicei. Disfuncțiile executive pot chiar să prezică rata de tranziție de la MCI la AD(58). Impactul funcțional al acestor deficite a fost susținut de mai multe studii(66). Deteriorarea memoriei episodice poate fi interpretată ca un posibil endofenotip în DA(67). Antrenamentul cognitiv în cazurile de DA ușoară/moderată poate avea efecte pozitive asupra cogniției globale și a fluenței semantice verbale(68,69).

Tulburările de alimentație au fost asociate cu planificarea, flexibilitatea cognitivă, memoria verbală și vizuo-spațială, deplasarea/menținerea atenției și deficiențe în rezolvarea problemelor(70-73). Deplasarea slabă a set-shifting-ului a fost detectată ca trăsătură familială, iar deficiențele de decizie se agregă și în familiile cu AN(74-77).

În concluzie, explorarea funcționării executive la pacienții diagnosticați cu schizofrenie, tulburări de dispoziție, tulburări neurocognitive sau tulburări de alimentație poate conduce la informații importante de prognostic și terapeutice, care pot fi incluse ulterior în planul de management al cazului. Evaluarea structurată a funcționării executive, atât inițial, cât și pe parcursul procesului terapeutic, poate ghida adăugarea de intervenții suplimentare și poate duce la un prognostic funcțional mai bun.

Disclaimer: Autorul nu are conflicte de interese de declarat.