A trata sau a nu trata depresia în perioada gravidităţii? O provocare terapeutică

Depresia este o patologie psihiatrică cu o prevalență de 10% în populația generală(1,2) și de peste 20% la femei(3), frecvența cea mai mare fiind întâlnită în perioada fertilă(4). Astfel, cazurile de femei gravide cu depresie devin o problemă de sănătate publică și au implicații legale și morale puternice, care trebuie cunoscute în detaliu de fiecare cadru medical pentru a putea informa gravida despre toate aspectele managementului terapeutic, indiferent de cel ales.

Conform DSM-5, diagnosticul de episod depresiv major se bazează pe cinci sau mai multe simptome prezente într-o perioadă de cel puțin două săptămâni(5). Mai mult de cinci dintre următoarele simptome sunt prezente aproape în fiecare zi, într-o perioadă de două săptămâni, așa cum au fost relevate de pacient sau relatate de colegul de casă: stare de spirit scăzută, pierdere de energie, oboseală, sentimente de insignifianță sau de vinovăție nepotrivită, agitație, concentrare slabă, indecizie, ideație sau tentativă de suicid, anhedonie, modificarea apetitului asociată cu o pierdere de peste 5% din greutatea corporală într-o perioadă scurtă de timp.

Cu cât episoadele depresive din trecut sunt mai severe, cu atât riscul de a dezvolta un alt episod în viitor este mai mare. În general, aproximativ jumătate dintre persoanele care au avut un episod depresiv major vor dezvolta un altul, în timp ce riscul după două episoade crește la 80%(6).

Depresia se bazează pe două teorii în ceea ce privește etiopatogenia: dereglarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (axa HPA) și teoria monoaminelor.

În ceea ce privește teoria axei HPA, este bine cunoscut faptul că supraactivarea sistemelor de răspuns la stres sau activarea acestora pentru perioade lungi de timp duce la o secreție crescută de CRH (hormon de eliberare a corticotropinei), ACTH (hormon adrenocorticotropic) și cortizol(7-9). În mod normal, există un mecanism de feedback care reglează această axă. Cu toate acestea, în timpul sarcinii, placenta produce în mod independent mai mulți hormoni (CRH, ACTH și cortizol) care modifică sistemele fiziologice de autoreglare, prin autoreglarea autoreceptorilor din hipotalamus și hipofiza anterioară(10). Din punct de vedere fiziologic, există o stare de adaptare în sarcină prin care receptorii cortizolului sunt downregulați pentru a proteja produsul de concepție de potențialele efecte adverse ale cortizolului în exces(8), dar în cazurile de depresie maternă, aceste sisteme sunt depășite.

Serotonina, norepinefrina și dopamina, monoaminoxidază A (MAO-A) și monoaminoxidază B (MAO-B) sunt monoamine care asigură funcționarea fiziologică a sistemului nervos. Echilibrul fin dintre concentrațiile acestora dă naștere la mecanismele de reglare a emoțiilor(7). Astfel, o tulburare la nivelul acestora duce la diverse dezechilibre care se întâlnesc în patologia psihiatrică. Activitatea transportorului de serotonină în perioada postpartum este mai mare la femeile cu depresie decât la cele fără depresie(11). Prin utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni, studiile au arătat că nivelurile de MAO-A în perioada postnatală timpurie se corelează cu scăderea nivelului de estrogeni, punând astfel bazele depresiei postnatale(12).

Estrogenul și progesteronul, prin nivelurile lor variabile în timpul sarcinii față de cele din afara acesteia, pot induce, de asemenea, dezechilibre mentale, având un impact recunoscut asupra reglării neurotransmițătorilor(8). În general, se crede că nivelurile ridicate de hormoni sexuali protejează femeile împotriva depresiei în timpul sarcinii și că scăderea bruscă a acestora în postpartum este factorul declanșator al depresiei(13). Pentru a verifica această ipoteză, a fost realizat un studiu în care femeile au fost suplimentate cu estrogen pentru o perioadă de timp după naștere, pentru a obține o scădere treptată și pentru a obține niveluri de estrogen ușor adaptabile. Femeile tratate astfel nu au mai prezentat simptome depresive și, astfel, s-a demonstrat încă o dată relația dintre echilibrul hormonal și starea psihică(14,15).

O altă problemă este adresabilitatea către medic. Doar 25,5% dintre femeile care nu sunt gravide și care au o tulburare de dispoziție au beneficiat de servicii psihice în anul anterior, în timp ce doar 14,3% dintre femeile însărcinate au făcut acest lucru(16). Din această cauză, din păcate, numărul femeilor însărcinate cu depresie care sunt diagnosticate corespunzător este scăzut și, ulterior, numărul celor care sunt tratate este extrem de mic. Această problemă este cauzată de faptul că există încă o stigmatizare a persoanelor cu patologii psihiatrice, iar adresabilitatea la medic este încă mult sub limita optimă a întregii populații. Mai mult, când vine vorba de sarcină, există încă femei care aleg să nu aibă niciun control în timpul sarcinii.

În ceea ce privește momentul apariției episoadelor depresive, variabilitatea este cuvântul cheie. Există studii care au arătat că această patologie este cel mai frecvent diagnosticată în al doilea trimestru, urmat de perioada postnatală. Contrar vechilor așteptări și teorii, prevalența depresiei este mai mare în sarcină decât în perioada postpartum în ceea ce privește episoadele depresive majore(17). Tulburările depresive majore sunt estimate la 12,7% din cazuri în timpul sarcinii, cu manifestare în perioada postpartum în 19,2% din cazuri.

În cazul femeilor care întrerup antidepresivele înainte de sarcină, acestea au un risc de decompensare a bolii de 68%, 50% în primul trimestru și 90% în al doilea trimestru(18).

Einarson et al. au arătat că 70,3% dintre femeile care au întrerupt tratamentul au avut efecte secundare precum tremurături sau chiar episoade suicidare(19). Roca et al. au arătat că 57% dintre femeile care au întrerupt antidepresivele au fost nevoite să reia tratamentul, 48% dintre ele în timpul primului trimestru(20).

S-a demonstrat că aproximativ jumătate dintre femeile cu depresie postnatală au avut deja episoade depresive în timpul și chiar înainte de sarcină(21).

Pentru a susține tratamentul depresiei, un alt studiu arată că 20% dintre decesele postnatale se datorează sinuciderii, aceasta fiind a doua cauză de deces în perioada postnatală(22).

Efectele depresiei în timpul sarcinii

Depresia în timpul sarcinii are efecte negative atât asupra femeii, cât și asupra fătului. Întreruperea medicației antidepresive duce la accentuarea episoadelor depresive ca intensitate și la diminuarea intervalului dintre ele, cu posibilele complicații aferente. S-a demonstrat că depresia în timpul sarcinii este asociată cu nașterea prematură(23,24), greutate mică la naștere(25), restricție de creștere fetală(26,27) și complicații postnatale multiple(8,24,28).

Complicațiile postnatale pot include malformații la nivelul mai multor sisteme de organe, cum ar fi cel ocular, auditiv, respirator, digestiv, cutanat, musculo-scheletal și genito-urinar(29). În literatura de specialitate au fost raportate, de asemenea, cazuri de malformații orofaciale (fisuri palatine și labiale) și malformații cardiace, cum ar fi tetralogia lui Fallot(30).

Concentrația de cortizol la fetele expuse la depresia maternă este mai mare decât cea normală(31,32). Această modificare hormonală se prelungește frecvent, cel puțin în timpul adolescenței, crescând astfel riscul de a dezvolta patologii psihice(33).

În formele ușoare, există o întârziere a dezvoltării neuropsihomotorii până la vârsta de 18 luni(34), care se poate contura ulterior prin comportamente de internalizare și externalizare, temperament temător și anxietate(35-37). La sfârșitul copilăriei și în adolescență, copiii care au fost expuși în viața intrauterină la tulburări biochimico-umorale cauzate de depresia maternă pot dezvolta un răspuns alterat la stres, tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție, anxietate și depresie(38-40).

Depresia și anxietatea pot activa cascada glucocorticoidelor în timpul sarcinii și răspunsul inflamator, care afectează creșterea fetală și dezvoltarea sistemului nervos. Astfel, pot apărea, de asemenea, modificări ale structurilor cerebrale care sunt importante în reglarea emoțiilor, cum ar fi amigdala fetală(41).

Mai mult, s-a demonstrat, de asemenea, că expunerea produselor de concepție la depresia maternă în timpul vieții intrauterine determină modificări epigenetice care sunt detectabile la naștere (modificări de metilare a ADN-ului) și care persistă în creierul adult(42).

Din punct de vedere genetic, a fost demonstrată o relație invers proporțională între lungimea telomerilor și expunerea la stres intrauterin(43). Această modificare predispune la un risc mai mare de a dezvolta diverse patologii pe parcursul vieții, datorită rolului lor esențial în integritatea cromozomială.

Tratamentul depresiei în timpul sarcinii

Nu există o recomandare generală în ceea ce privește tratamentul depresiei perinatale, fiind necesară o abordare individualizată pentru fiecare caz în parte(44,45).

În funcție de severitatea episoadelor depresive, există mai multe metode de tratament: tratamente comportamentale, medicație antidepresivă, tratament somatic alternativ și alte forme de tratament, cum ar fi terapia cu lumină puternică și exercițiile fizice.

Tratamentele comportamentale, denumite și tratamente psihosociale și psihologice pentru depresie, pot fi recomandate femeilor cu depresie ușoară sau ușor-moderată. Această opțiune de tratament poate fi aplicată singură sau împreună cu terapia medicamentoasă. Aceste variante de tratament constau în: psihoeducație de grup(46-49), cursuri antenatale și/sau postnatale(50,51), consiliere nondirectivă(52,53), psihoterapie interpersonală(54-58), terapie cognitiv-comportamentală(59-64) și debriefing postnatal înainte de a părăsi spitalul sau clinica(65-67).

În plus, antidepresivele cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt cea mai frecventă clasă de medicamente prescrise femeilor însărcinate(68).

Doza de antidepresive trebuie aleasă astfel încât să fie cea mai mică doză la care pacienta răspunde și la care posibilele efecte negative asupra sarcinii sunt minime. Atunci când se alege această doză, trebuie să se țină cont de faptul că, în timpul sarcinii, se produc modificări ale farmacocineticii, cum ar fi modificarea izoenzimelor citocromului P (CYP) 450 care metabolizează ISRS(69), activitatea CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 și CYP2A6 este crescută și, astfel, metabolizarea medicamentului devine mai rapidă. Prin urmare, pentru a obține concentrații plasmatice optime, doza trebuie crescută. Pe de altă parte, activitatea CYP1A2 și CYP2C19 este scăzută în timpul sarcinii, ceea ce duce la o metabolizare mai lentă a substanțelor active metabolizate predominant de aceste enzime(70-74).

Opțiuni alternative de tratament somatic

Terapia electroconvulsivantă este rar utilizată pentru a trata episoadele depresive majore care nu răspund la alte opțiuni terapeutice. Ea necesită anestezie generală, care are propriile efecte nefavorabile asupra produsului de concepție(75).

Astfel, în sarcină, această metodă de tratament este rar utilizată, cu excepția cazurilor severe, cu tendințe suicidare, cu manifestări psihotice, care pun în primul rând în pericol viața mamei.

Alte tratamente alternative includ psihoterapia, exercițiile fizice(76), terapia prin masaj(77,78) și terapia cu lumină puternică(79,80). Aceste opțiuni de tratament alternativ pot fi aplicate doar în cazurile de depresie ușoară.

Estrogenii au fost, de asemenea, luați în considerare în regimul de tratament postpartum(14,15), dar nu există date suficiente pentru a dovedi beneficiul lor în tratamentul depresiei, dacă se iau în considerare numeroasele efecte trombotice din perioada imediat postpartum.

Pentru a cuantifica eficacitatea oricărui tratament împotriva depresiei, severitatea simptomelor este măsurată prin scala de depresie postnatală de la Edinburgh cu 10 itemi, pentru care pragul recomandat este 15 pentru MDD Evans 2001. Alternativ, scala Edinburgh Postnatal Depression Scale este utilizată pentru a monitoriza eficacitatea psihoterapiei Spinelli 2003 și a farmacoterapiei Ververs 2009.

Efecte adverse ale tratamentului antidepresiv

Utilizarea antidepresivelor în timpul sarcinii a fost asociată cu diverse efecte adverse asupra fătului, inclusiv malformații(24), probleme neonatale(81) și autism(82). În studiile care descriu aceste efecte secundare în dezvoltarea intrauterină și neonatală, este necesar să se facă distincția între efectele secundare ale tratamentului și cele cauzate de influența depresiei materne asupra fătului. Acest aspect trebuie să fie luat în considerare cât mai mult posibil în fiecare studiu de cercetare pentru a putea trage concluziile adecvate, cât mai aproape de adevărul statistic important(82,83). Problemele de „adaptare” neonatală, însă, par să fie cauzate de tratament(81). Pe de altă parte, malformațiile precum defectele cardiace septale sunt încă disputate și nu par a fi o cauză a medicației în sine(24).

Un studiu realizat de Kjaersgaard et al. (2013), pe o populație de femei fără un diagnostic de depresie, a arătat că utilizarea antidepresivelor în timpul sarcinii a fost asociată cu un risc crescut de avort spontan. Cu toate acestea, în comparație cu cazurile în care femeile nu luau tratament antidepresiv, riscul nu mai exista și, astfel, avortul nu mai putea fi considerat un efect advers al medicației(84).

Vasilakis-Scaramozza et al. au comparat un grup de femei care fuseseră expuse la triciclice sau la inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) în timpul sarcinii din primul trimestru cu un alt grup de femei însărcinate care nu fuseseră expuse. Articolul arată că riscul de apariție a malformațiilor de creștere fetală nu crește în cazul triciclicelor sau SSRI(85). Aceeași concluzie reiese și din metaanaliza realizată de Grigoriadis et al.(24)

Numeroase studii au arătat o legătură între tratamentul cu antidepresive în timpul sarcinii, în special paroxetina, și posibilele malformații cardiace fetale. În schimb, Einarson et al. susțin că tocmai această îngrijorare asociată tratamentului cu paroxetină ar conduce la controale mai frecvente ale nou-născuților proveniți din mame tratate cu acest ISRS decât ale altor nou-născuți. Nu există un protocol pentru examinările de rutină pentru a exclude malformațiile cardiace, de aceea frecvența acestora în populația generală rămâne uneori incertă(86). În literatura de specialitate au fost descrise, de asemenea, cazuri de sindrom de adaptare neonatală, acestea fiind definite ca o combinație de semne și simptome precum tonus muscular crescut, tremor, probleme de hrănire și de somn, nervozitate și dificultăți respiratorii. Există o asemănare semnificativă între acesta și sindromul de sevraj al nou-născutului, deși există autori care au considerat că acesta se datorează toxicității medicamentului. Acest sindrom a fost constatat la femeile însărcinate care au primit medicamente antidepresive în trimestrul al treilea(87,88). Cu toate acestea, este important de reținut că acest sindrom este ușor, autolimitat și reversibil în 3-5 zile, fără efecte la distanță(89). Autismul este, de asemenea, un efect secundar controversat. Rai et al. au efectuat un studiu pentru a demonstra că există o legătură între tratamentul cu antidepresive și o incidență crescută a autismului fără dizabilitate intelectuală („autism de înaltă funcționare” și sindromul Asperger)(90). Cu toate acestea, în aceste cazuri, nu este clar nici dacă autismul s-a dezvoltat din cauza depresiei materne, caz în care nu medicamentul în sine ar fi generat patologia, ci doza sa insuficientă.

Nulman et al. au urmărit prospectiv copiii născuți din mame depresive care nu au primit tratament și din mame care au primit venlafaxină sau SSRI. Autorii au urmărit să determine efectele pe termen lung ale acestor tratamente. Copiii din această serie au fost testați la 3 ani, la 6 ani și la 11 luni de mame cu depresie maternă netratată. Cei ale căror mame au luat SSRI sau venlafaxină au avut scoruri ale coeficienților intelectuali, (IQ) între 105 și 108. Severitatea depresiei mamei în timpul sarcinii a fost cel mai mare predictor al problemelor de comportament. Doza și durata antidepresivelor în timpul sarcinii nu au prezis niciun rezultat cognitiv sau comportamental. IQ-ul mamei a fost cel mai bun predictor al IQ-ului copilului(91).

Concluzii

Multe dintre efectele secundare ale antidepresivelor descrise până acum în literatura de specialitate sunt de fapt influențate și de efectele stării depresive materne asupra dezvoltării nou-născutului. Astfel, nu este recomandabil să se perpetueze ideea că depresia maternă nu trebuie tratată pentru a evita posibilele efecte adverse asupra fătului. În plus, majoritatea studiilor pe această temă sunt retrospective și nu există certitudinea că femeile gravide au primit efectiv tratamentul recomandat.

Depresia este una dintre cele mai frecvente patologii întâlnite în populația actuală, fiind cea mai frecventă la femei în perioada fertilă. Astfel, femeile trebuie încurajate să consulte specialiștii pentru controale periodice și ori de câte ori consideră că se poate produce o îmbunătățire a stării lor psihice. În acest caz, este necesar ca acestora să li se explice în detaliu fiecare variantă de tratament.

De asemenea, este de datoria atât a obstetricienilor, cât și a psihiatrilor să cunoască posibilitățile de tratament și riscurile fiecăruia pentru a le putea prezenta pacientelor și, împreună cu acestea, să aleagă schema cea mai potrivită pentru fiecare dintre ele. Este bine cunoscut faptul că pacientul alege adesea recomandarea medicului atunci când este pus în situația de a alege între mai multe opțiuni de tratament și, din această cauză, recomandarea medicului trebuie să fie pertinentă și susținută de cele mai recente publicații din literatura de specialitate.